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氘标记N-烷基类药物及其衍生物的制备

作者:小编 日期:2021-05-31 09:24:14 点击数:

利用传统方法,目前已有多款N-烷基氘代药物开发出来,部分已经进入临床阶段(图1a)。基于光催化水分解技术,在此提出以氘标记水和甲醇为新型组合型烷基化试剂,从而替代、高毒、剧烈的氘烷基化试剂,并实现氘标记个数精准控制(图1b)。以对甲基苯胺和二苯胺为例,以CH3OH/H2O, CH3OD/D2O, CD3OD/H2O, CD3OD/D2O等方式进行组合时,可实现伯胺二烷基化产物、仲胺烷基化产物氘标记个数精准控制(精准引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3),实验结果也验证了图1b提出的催化机制。

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半导体光催化N-氘代烷基化反应机理及底物适用性研究。

底物适用性研究表明,该氘代策略适用于系列伯胺、仲胺。醚、氯代物、腈基、酯基等官能团均良好兼容。杂环、长链脂肪胺亦可通过该方法顺利进行氘代烷基化反应。以其他氘代醇替代氘代甲醇时,还可实现N-氘代烷基化反应,如引入N-C2D5。图2数据表明该方法反应温和、产率高、选择性好,氘代率高,官能团适用性良好,具有实用化、规模化制备氘标记N-烷基类药物的潜力。

利用该方法随后制备了一系列重要的氘标记N-烷基类药物及生物活性分子,如实现了对雄激素拮抗剂氟他胺,非甾体抗炎药尼美苏利,局部麻醉药丁卡因、非中枢神经兴奋剂阿托莫西汀等商业化药物高效、温和N-氘甲基化反应,产率高达94%,氘代率均高于95%;实现了抗抑郁药丙咪嗪-d3,抗真菌药布替萘芬-d3,阿尔维林-d5系列氘代药物快速制备,产率较高92%,氘代率均大于95%。抗精神药物洛沙平-d3和抗心律失常药物多非利特-d3等克级规模制备进一步验证该方法的实用

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