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稳定性同位素示踪剂和放射性同位素示踪剂的选择

作者:小编 日期:2021-06-02 09:25:07 点击数:

放射性同位素示踪剂

在药物ADME的研究中,常用的放射性同位素包括14C、3H、32P、33P、35S、125I、131I等。随着小型PET仪器的发展,利用11C、13N、15O、18F等放射性核素进行ADME研究的实例也日渐增多。在放射性示踪剂的选择上,应根据实验目的、实验周期以及操安全等几方面综合考虑,包括所选放射性同位素的射线类型、半衰期、放射化学纯度、比活度、毒性及标记位置等。常用的放射性示踪剂多为单一放射性同位素标记的化合物,有时为了实验的特殊需要,也可以采用双标记或多标记的放射性物质,但此时选用的标记原子较好是不同能量或发射不同类型射线的核素。常见的有14C/3H、14C/125I、125I/131I等。

低能量的14C和3H是药物ADME研究中较常用的2种放射性核素,这2种核素的半衰期分别为5730年和12.35年,由于其半衰期长,在实验周期中测得的数据一般不需要作物理半衰期的校正,便于测量及结果计算。再者,14C和3H两种元素发射的β-射线能量较低,易于防护,并可用液闪技术测得,实验操作及结果检测十分方便。此外,14C和3H还可通过放射自显影技术进行检测,显影清晰,这又进一步扩大了这2种核素的标记物在ADME研究中的应用。

稳定性同位素示踪剂

药学领域常用于示踪的稳定性同位素,主要为2H、13C、15N、18O。严格来讲,稳定性同位素是指某元素中不发生或极不易发生放射性衰变的同位素,如12C和13C均是碳的稳定性同位素,且在代谢研究中,“稳定性同位素”常用来表示天然丰度比较低的那一种稳定性同位素。碳在自然界中主要以12C的形式存在,13C仅占1.11%,氮元素则以14N为主,15N仅占0.37%。

标记位置的选择

在制备标记药物前,先要选好合适的同位素作为标记元素并决定标记的位置。作为示踪研究用的标记药物要使标记的原子尽量能代表该药物整个分子在生物体内的作用,并且要注意到药物在体内可能发生的变化。在选用作为标记原子的同位素时应考虑到药物分子的结构,同位素的半衰期,射线的能量,是否易把标记原子引入以及示踪试验的特殊要求等因素。较常用的同位素有14C、3H和35S;有时也采用32P、131I。

14C作为较常用的放射性核素通常标记在分子的骨架结构上,其标记位点较为稳定;3H易与周围环境中的1H发生交换,导致比活度下降,因此稳定性不如14C;此外,3H相对于14C来说有较明显的同位素效应,也在一定程度上限制了其应用。不过在一般的示踪实验中,由同位素效应引起的误差常在实验允许误差内,可忽略不计。此外,考虑到3H标记物的合成较为简便,因此在3H标记物能够满足实验需求的情况下,也常选用3H标记物作为示踪剂。

除以上,在标记位点的选择时,还可利用计算机辅助代谢物预测技术(CAMP)预测化合物分子结构中的稳定部位。一般来说,应先考虑对分子结构中的芳香环或脂环上的C原子进行标记,而尽可能避免在羧基、羟基、巯基、氨基、亚氨基等活性部位进行标记。因为一旦这些不稳定基团脱离母体化合物,就失去了对母体药物及主要代谢物的示踪的能力。此外,标记位点还应远离化学键断裂位置,以避开同位素效应的影响。如果母体化合物在代谢过程中因化学键断裂同时生成2个重要代谢产物,在母体化合物标记时可考虑采取双标记技术。


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