氘代药物是指将化合物分子中某个或某些C-H键中的氢原子替换成氘原子。氘(2H)原子和氢(1H)原子是同位素，质子数相同，但由于C-D键具有更大键能，断裂C-D键需要比断裂C-H键更多的能量，而碳氢键的断裂是化合物代谢过程中的重要一步，因此用更难断裂的C-D键替换C-H键可以降低药物代谢速率。和未用氘原子修饰前的药物分子相比，氘代药物具有以下优势：1）延长药物的半衰期和/或血药浓度；

2）降低药物服用的剂量或频次达到同样的药物暴露，提高患者的依从性；

3）可能阻断某些代谢位点、减少毒性代谢产物的生成，降低药物毒性；

4）可以防止某些药物在体内异构化失去药物活性甚至产生毒性。

因此，氘代技术可以被应用于改进临床试验中或已经上市的不理想的药物。Teva公司和氘代药物研发公司共同开发的氘代丁苯那嗪在2017年通过FDA批准上市，成为历史上第一个上市的氘代药物，并于2020年5月在中国获准上市。其原型药丁苯那嗪此前一直是治疗亨廷顿舞蹈症的主流药物，但存在半衰期短、患者依存性低等缺陷。氘代丁苯那嗪通过将丁苯那嗪苯环上的两个甲氧基中的氢原子用氘原子置换，显著降低了药物代谢的速度，提高药物半衰期，从而减少药物的给药量，同时还抑制了由于药物血液浓度下降产生的戒断反应。

由于对已上市原型药物的有效性、毒性等性质的研究已经较为透彻，因此与全新药物化合物的研发相比，对已上市药物进行氘代修饰的新药研发模式的研发成本和失败风险更低。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中，成为突破化合物专利和规避新药研发风险的方式之一。截至目前，全球已有十余个氘代药物进入临床试验阶段，数百个有关氘代药物专利申请已经获得包括美国、中国在内的国家知识产权局的授权。

氘代药物已显示了较大的商业价值和巨大的商业前景。以氘代丁苯那嗪为例，2017年氘代丁苯那嗪上市后销售额持续增长，2019年已显著压缩丁苯那嗪的市场份额，占据了超过70%的市场份额，成为亨廷顿舞蹈症的主流用药。根据TEVA公司财报，2019年氘代丁苯那嗪销售额达到4.12亿美元。此外，百时美施贵宝公司的在研产品BMS-986165和Concert公司的在研产品CTP-656也显现出了极大的商业价值。BMS-986165有望成为中度至重度斑块型银屑病的突破性疗法；CTP-656是囊性纤维化药物ivacaftor（Vertex旗下产品）的氘代版本，ivacaftor需要严格遵循每12小时给药一次，造成了患者生活上的不便。CTP-656通过氘代修饰提高药物半衰期，降低给药频率、只需每日给药一次，弥补了ivacaftor的不足。2017年，Vertex公司以最高2.5亿美元的价格收购了CTP-656，使得Concert公司免于与Vertex的专利纠纷外还给Concert带来巨大收益。氘代药品研发有不确定性，需要有经验的团队和产业链配合能力，铸造了行业壁垒。除却专利申请的难度加大，氘代药物的发展也面临着其他许多挑战。首先是氘原子置换氢原子之后引起药物代谢改变的复杂性和不可预测性。

不可预测性主要来自于：

1）代谢途径改变之后不涉及碳氢（氘）键的断裂；

2）代谢途径改变之后不以细胞色素P450为主；

3）药代动力学的改变具有不可预测性。为了克服不可预测性和药物分子可氘代位点众多，研发人员需要合成在各种可能位点上进行氘代的药物，再通过评估每个药物的药代动力学和代谢特性进行筛选，这些都需要相关研发人员在氘代项目上有足够的经验。此外，国内目前的氘代物合成技术与国外较为落后，常用氘源（如氘水、氘气、氘代甲醇等）依然依赖进口，需要相关企业有产业上下游协同的能力，能够充分整合产业链。

转载自知乎----Lorna Chang